Bažnyčia Santa Cruz buvo pastatytas jėzuitų vienuolių 1608 kaip parapijos bažnyčioje už Kinijos imigrantų Manila, iš kurių daugelis įsivedė krikščionišką tikėjimą. Kai jėzuitai buvo išvaryti iš Filipinų, bažnyčia tapo Dominikos vienuolio nuosavybė. Bažnyčia buvo beveik du kartus sunaikino galingas žemės drebėjimas ir rimtai sužeisti per garsus mūšis Manila 1945 vasario, kuris pažymėtas beveik trejus metus iš Japonijos okupacijos miesto galą.

Kai 1571 buvo paskelbta Manila Filipinų archipelage kapitalą, tapo paversta viduramžių Europos miesto su bažnyčių, rūmų ir Rotušės pastatytų Ispanijos baroko stiliaus panašumą. Dabartinė pastatas, Santa Cruz bažnyčia, renovuotas 1957 metais, atkurta jo originalioje formoje. Tačiau tai galima pamatyti pėdsakai bokšto yra tipiškas Azijos architektūra. Iš pirmo žvilgsnio bažnyčios altorius atrodo šiek tiek per mažas, bet jo apšvietimo projektavimas puikiai.

Bažnyčia Santa Cruz yra įsikūręs ant Plaza Lacson (anksčiau Gojty sritis), netoli garsaus Fontana Karredo, pastatytas 1882 garbei "didžiausia geradarys Filipinų" Francisco Karredo, kuris paaukojo 10 tūkstančių pesų už pirmąją vandens tiekimo sistemos Manila statybos.